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Les “Liver X receptors” (LXRs) et le métabolisme lipidique dans l’épididyme murin

Liver × receptors (LXRs) regulate lipid metabolism in the mouse epididymis

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Résumé

Cette étude a pour objectif de rechercher les rôles des« Liver X Receptors » (LXRs) dans la régulation de la composition lipidique et de l’expression génique dans la tête de l’épididyme murin. Les LXRs sont des récepteurs nucléaires aux oxystérols, des dérivés métaboliques du cholestérol. Ils existent sous deux isoformes : LXRα est plus spécifiquement exprimée dans les tissus ayant un fort métabolisme lipidique tels que : le foie, le tissu adipeux ou les tissus stéroïdogènes, alors que LXRβ est ubiquiste. Leur importance dans la physiologie de la reproduction est apparue suite à l’observation de troubles de la fertilité dès l’âge de 5 mois, menant à une stérilité complète à 9 mois chez des souris mâles invalidées pour les deux isoformes des LXRs. Ces troubles sont associés à une dégénérescence de l’épithélium de la tête épididymaire, plus précisément localisée dans les segments 1 et 2. Cela est associé à une fragilité de la pièce intermédiaire des spermatozoïdes, indiquée par la présence de têtes et de flagelles isolés lorsque l’on prélève les gamètes dans la queue de l’épididyme.

De manière à continuer l’exploration phénotypique des souris invalidées pour les LXRs, nous avons déterminé la composition lipidique respective des têtes épididymaires des souris sauvages et invalidées pour une ou les deux isoformes (lxrα-/-, lxrβ-/- et lxrαβ-/-) par une coloration à l’huile rouge, et des chromatographies haute performance sur couche mince ou en phase gazeuse. Les niveaux d’expression de gènes impliqués dans les métabolismes des acides gras et du cholestérol ont été vérifiés par PCR quantitative en temps réel. Nous montrons ainsi une accumulation d’esters de cholestérol dans la tête de l’épididyme des sourislxrβ-/-et lxrαβ-/. Cette accumulation n’est pas associée à des modifications de la composition en acides gras, qui est comparable dans les quatre génotypes. La dérégulation de l’expression de certains gènes est discutée dans ce contexte physiologique, mais il semble que les voies d’efflux du cholestérol cellulaire soient perturbées de façon dépendante de LXRβ.

Ces résultats montrent que les LXRs sont des régulateurs importants de l’homéostasie lipidique au sein de l’épididyme, et pourraient ainsi jouer un rôle critique dans les processus de maturation ayant lieu au cours du transit épididymaire des gamètes mâles.

Abstract

This study investigated the role of Liver × Receptors (LXRs) in the lipid composition and gene expression regulation in mouse caput epididymidis. LXRs are nuclear receptors for oxysterols, molecules derived from cholesterol metabolism, which are present in mammals in two isoforms: LXRα, which is more specifically expressed in lipid metabolising tissues such as liver, adipose and steroidogenic tissues, while LXRβ is ubiquitous. Their importance in reproductive physiology has been sustained by the fact that male knockout mice for both LXRs have impaired fertility from the age of 5 months, leading to complete sterility by the age of 9 months. These disorders are associated with epididymal epithelium degeneration incaput epididymidis segments one and two, and with sperm midpiece fragility, leading to the presence of isolated heads and flagellae when spermatozoa are recovered from thecauda epididymidis.

To further the phenotypic characterization of LXR knockout mice, the lipid composition ofcaput epididymides from wild-type and LXR knockout mice was assessed using oil red O staining on tissue cryosections, lipid extraction followed by high performance liquid chromatography or gas chromatography. Gene expression was determined by quantitative real-time PCR.

We showed an accumulation of cholesteryl esters incaput epididymides fromlxrβ -/- andlxrαβ -/- mice. This accumulation was not associated with modifications in the fatty acid profiles, which are similar in all four genotypes. Changes in the expression levels of several genes are discussed in this physiological context, but cellular cholesterol efflux pathways appear to be altered in an LXRβ-dependent fashion. Altogether, these results show that LXRs are important regulators of epididymal functions, and could therefore play a key role in lipid maturation processes occurring during sperm epididymal maturation.

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Correspondence to Fabrice Saez or Aurélia Ouvrier or Brigitte Laillet or Rémi Cadet or Patrick Vernet or Benoît Sion or Jean-Marc A. Lobaccaro or Joël R. Drevet.

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Saez, F., Ouvrier, A., Laillet, B. et al. Les “Liver X receptors” (LXRs) et le métabolisme lipidique dans l’épididyme murin. Androl. 17, 201–211 (2007) doi:10.1007/BF03040729

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Mots clés

  • épididyme
  • LXR
  • récepteurs nucléaires
  • lipides
  • cholestérol
  • expression génique

Key words

  • epididymis
  • LXR
  • nuclear receptors
  • lipids
  • cholesterol
  • gene expression