Hérédité et épigénétique: un rôle inattendu pour l’ARN

Resume

L’hérédité mendélienne est la forme la plus classique de transmission génétique dont les lois furent découvertes par Gregor Mendel au XIX^e siècle. Bien qu’expliquant la transmission de la plupart des caractères, on observe que certains caractères ne suivent pas ce mode de transmission et qu’ils se transmettent à la descendance sans que la séquence nucléotidique du chromosome soit altérée. Par opposition à l’hérédité mendélienne, celle-ci est appelée hérédité non-mendélienne.

Elle met en jeu le plus souvent la transmission de modifications épigénétiques. L’exemple d’hérédité non-mendélienne ou hérédité épigénétique transgénérationnel le plus étudié est celui de la paramutation. Initialement mis en évidence chez les plantes et maintenant chez les mammifères comme la souris, la paramutation est une interaction entre deux allèles d’un locus. Dans la paramutation, un allèle d’une génération affecte d’une manière héréditaire l’expression de l’autre allèle dans la génération future, ceci même si l’allèle induisant ce changement n’est pas lui-même transmis.

Dans cette revue, nous décrirons un modèle de paramutation nouvellement décrit chez la souris où l’expression du gène kit est modulée par des variations épigénétiques. Contre tout attente, nous avons montré que l’information épigénétique transmise par le gamète mâle et le gamète femelle implique non pas les modifications épigénétiques classiques telles que la méthylation de l’ADN, la structure de la chromatine, mais les molécules d’ARN. Ainsi l’ADN ne serait pas le seul support de l’information héréditaire : l’ARN serait lui-aussi un vecteur important dans la transmission d’informations «épigénétiques.

Abstract

Although Mendel’s first laws explain the transmission of most characteristics, there has recently been a renewed interest in the notion that DNA is not the sole determinant of our inherited phenotype.

Human epidemiology studies and animal and plant genetic studies have provided evidence that epigenetic information (“epigenetic” describes an inherited effect on chromosome or gene function that is not accompanied by any alteration of the nucleotide sequence) can be inherited from parents to offspring.

Most of the mechanisms involved in epigenetic “memory” are paramutation events, which are heritable epigenetic changes in the phenotype of a “paramutable” allele. Initially demonstrated in plants, paramutation is defined as an interaction between two alleles of a single locus that results in heritable changes of one allele that is induced by the other.

The authors describe an unexpected example of paramutation in the mouse revealed by a recent analysis of an epigenetic variation modulating expression of theKit locus. The progeny of hétérozygote intercrosses (carrying one mutant and one wild-type allele) showed persistence of the white patches (characteristic of hétérozygotes) in the homozygous Kit^+/+ progeny. The DNA sequences of the two wild-type alleles were structurally normal, revealing an epigenetic modification. Further investigations showed that RNA and microRNA, released by sperm, mediate this epigenetic inheritance.

The molecular mechanisms involved in this unexpected mode of inheritance and the role of RNA molecules in the spermatozoon head as possible vectors for the hereditary transfer of such modifications — implying that paternal inheritance is not limited to just one haploid copy of the genome — are still a matter of debate. Paramutations may be considered to be one possibility of epigenetic modification in the case of familial disease predispositions not fully explained by Mendelian analysis.