Gène CFTR et infertilité masculine en 2001 Conseil génétique, diagnostic prénatal, diagnostic pré-implantatoire

Résumé

80% des patient ABCD (Absence Bilatérale Congénitale des Canaux Déférents) portent des mutations du gène CFTR. En raison de la possibilité de procréation médicalement assistée et de la fréquence élevée de porteurs hétérozygotes dans la population générale (1/25 chez les caucasiens), il existe un risque réel pour ces couples de transmettre la mucoviscidose à l’enfant à naître.

Après une évaluation rigoureuse clinique et biologique, le patient est adressé à une consultation spécialisée de conseil génétique qui informe le couple sur le risque de transmission des maladies génétiques et organise les prélèvements en vue d’une analyse moléculaire.

Le génotypage complet du patient est complété par une recherche de 20 à 30 mutations parmi les plus sévères chez la conjointe et choisies en fonction de ses origines ethniques. Cette analyse permet dans nos populations de couvrir plus de 80% des mutations responsables de la mucoviscidose et, en l’absence de détection, de réduire le risque résiduel d’être porteuse d’une anomalie de 1/25 à 1/120.

Pour les couples infertiles où le patient ABCD ainsi que sa conjointe sont proteurs de mutations du gène CFTR, un diagnostic prénatal (DPN) à partir d’un prélèvement de villosité choriales ou de liquide amniotique peut être proposé. Cependant, dans certains cas, il est difficile de prévoir le phénotype de l’enfant.

Comme ces couples sont engagés dans une démarche de procréation médicalement assistée (ICSI), le diagnostic pré-implantatoire (DPI) paraît une option particulièrement appropriée. Le statut génétique de l’embryon est alors obtenu après analyse de deux blastomères et seuls les embryons ayant hérité de l’allèle maternel non muté seront transferrés.

Un examen clinique des enfants nés après procréation médicalement assistée dans les couples ABCD est recommandé avec dosage de la trypsine immunoréactive à la naissance, test de la sueur et suivi médical.

L’identification des mutations CFTR chez un patient CBAVD a des conséquences importantes pour sa famille. Chaque frère ou sœur du patient a une chance sur deux d’être porteur d’une mutation et une sur quatre d’avoir le même génotype. Le conseiller génétique les informera sur le risque d’avoir un enfant atteint de mucoviscidose s’ils ont hérité de l’une ou des deux mutations familiales et si leur conjoint est lui-même porteur hétérozygote.

Abstract

As the vas deferens is also absent in the majority of CF (cystic fibrosis) males, it has been proposed that CBAVD (Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens) males may present an incomplete or mild form of CF. Many studies using more extensive mutation analysis have confirmed the role of CFTR gene defects: 80% of CBAVD patients carry one or two mutations.

Each patient with a diagnosis of CBAVD should also be examined for pulmonary and pancreatic signs, and sweat tests should be performed.

In couples with CBAVD linked to CFTR mutations, the risk of having children with CF or infertility is increased if the female is also a carrier. The woman should be screened for the most frequent CFTR mutations according to her ethnic background. After screening for 80% of the mutations responsible for CF, the residual risk of being a carrier with negative screening is: Z=h(1−a)/(1−ah)=1/120 considering a carrier frequency of 1/25 in the general population.

In the case of positive screening, antenatal diagnosis by chorionic villus sampling may be proposed. However, in some situations it is difficult to predict the phenotypic consequences for the child, particularly when a severe transmutation of a variable allele is identified. As these couples require medically-assisted reproduction techniques, pre-implantation genetic diagnosis appears to be more appropriate than antenatal diagnosis. Only embryos that inherit the non-mutated maternal CFTR allele are replaced in the uterus.

Examination of childre born to couples with CBAVD is mandatory: immunoreactive trypsinogen assay at 3 days of age, sweat test at 3 months and clinical examination, especially looking for signs of CF.

Identification of CFTR mutations in a CBAVD patient has important consequences for his family. Each sibling has a 50% risk of being a carrier and a 25% risk of inheriting the same genotype. The genetic counsellor must inform these siblings about the possible risk of having CF children if they carry CFTR mutations and if their partner is also a carrier.